沙龙茶会 | 中国细胞治疗监管路在何方

今年2月与3月，国家卫健委接连发布了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》与《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，文件的核心内容是三甲以上医疗机构可开展细胞治疗的研发和应用，以备案制管理，并且可以在院内商业化。

这几乎在瞬间点燃产业界的神经，引发了非常激烈的反响。

细胞治疗因突出疗效近年来备受关注，尤其在美国批准两个CAR-T产品上市后，呈现如火如荼的发展态势。截至2017年12月31日，在美国ClinicalTrials.gov网站上，录入的CAR-T细胞临床试验共计317项，其中来自中国的CAR-T产品注册数量达160个，美国129个。在这个领域，中国具备令人瞩目的发展速度。据了解，2017年以来，向国家药监局NMPA递交的CAR-T产品临床申报已达26个，其中16个已获批准。

作为有着更高风险，要求更严格、更规范质量把控的领域，规范的监管路径对整个行业的规范、创新、发展起着举足轻重的作用。当年，魏则西事件带来的震动犹在眼前。

因此，在研发客第三届新药临床开发高峰论坛上，双轨制如何落地，如何把控风险、避免混乱，成为相关产品开发企业、投资人与法规专家共同的关注点；呼吁统一标准、严格把控质量也成为他们达成的共识。

让细胞治疗回归药品本质

事实上，双轨制并不是第一次出现在中国细胞治疗的监管史上。这一领域的监管和发展可以说经历了起起落落。

2003年，国家药监局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，提出开发产品时需遵循相应的SOP，这是细胞治疗迈向正规化的第一步。2007年，国家出台医疗服务评价的目录，部分细胞治疗在其中明确了价格，放开了医院收费。2009年，第三类医疗技术的分类和管理办法正式落地，细胞治疗被纳入第三类医疗技术中，由卫生部负责监管，出现了实质上的双轨制。2011年，由于干细胞疗法的混乱，卫生部颁布了行政命令，要求医院停止一切细胞疗法，进行自查。当时，细胞治疗领域的监管政策大部分由卫生部发布，医院需将临床结果和方案递交卫生部进行审批和备案。

经历了2013年的繁荣后，细胞治疗又进入低谷。2015年，卫生部取消了第三类医疗技术的准入条件，卫生部不再对医院开展的细胞治疗进行监管；由医院完全作为主体后，一些混乱现象开始显现，2016年魏则西事件曝光，细胞治疗面临了短暂的全面停止。到了2016年底，食药监总局发布《细胞制剂研究与评价技术指导原则》征求意见稿，并于2017年12月以《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》正式发布。而如今，随着卫健委新文，双轨制又再次提上日程。

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卫健委与药监局两个不同的监管路径，其实代表了对于细胞治疗究竟作为技术还是药品理解上的差异。

从国际来看，不同国家的监管模式、对于细胞治疗产品的概念界定的侧重点各有不同，如日本将细胞治疗、基因治疗、组织工程作为独立于药物、医疗器械的再生医学产品单独监管。欧盟将组织工程、细胞治疗、基因治疗产品纳入先进技术治疗医学产品（ATMP）管理。美国将人类组织和细胞类产品分为PHS 351与PHS 361两大类管理。

欧美的具体监管策略虽有不同，但有一个共同点，即经过体外加工和处理的细胞治疗产品均被视作药物进行监管。如美国，PHS351和PHS361二者的差别就是有没有经过复杂的体外加工过程，经过复杂体外加工过程的以PHS351监管，按照药品批准上市，路径很清楚。欧洲各国的政策虽有些不同，但也均以此基本原则来进行区分和监管。

科济生物创始人、董事长李宗海表示，监管需围绕产品的本质，而细胞治疗经过了体外的加工，与输血、骨髓移植等技术就有了本质上的区别。因为只要有体外加工这个过程，就必然有偏差，会带来很多操作上的问题，这是为什么要在过程中进行质量监控的原因。所以，细胞治疗本身应该算个体化的药物。未来还会出现通用型细胞治疗产品，更不应算作医疗技术范畴内。

统一标准是风险控制最终途径

以药品管理细胞治疗意味着更高要求，医院开发细胞治疗产品时能否达到同样的要求，一直是业内普遍的担忧。

"B村"客官克睿基因COO李秋实最大担心在于：如果卫健委把权力完全下放到医疗机构，由医疗机构完成细胞治疗产品研发、生产、最终应用和收费，整个流程是一个闭环，都在医院小范围中进行，从任何一个角度来讲，对于风险的控制都是不利的。很难保证每一家三甲医院都能达到标准和要求，尤其是有利益驱动的情况下，自己开发、自己监管，可能会出现实操层面的偏差。

“药品监管最有效的一个方式，是权力分散开，包括企业、行业协会、NMPA、医院互相监督。这样一种互相监督的体系能将整个流程风险控制到最低。卫健委最新文件中没有这方面的体现，这可能是未来在文件的修订和改进时可以继续明确的。明确监管的主题、监管的范围、监管的时间点以及如何去监管。”李秋实说。

李宗海表达出同样的忧虑，在他看来，GCP最基本的原则是防止利益冲突，医院是开发者、最终利益获得者、又是临床操作和数据的管理者、评价者，这可能是个值得思考的重要问题。

之所以这会成为业界普遍的顾虑，讨论的主持人、泰格医药副总裁常建青解释，是因为医院如果有利益驱动，就有可能产生细胞治疗是否恰当，是否过度的问题。而达不到规范管理，导致魏则西事件重演，可能会发生一刀切的管理办法，从而对行业发展带来不好的影响。

细胞治疗小组讨论现场。从左至右分别是：主持人常建青、科济生物李宗海、克睿基因李秋实、金浦健康汪晓燕。

泰格医药副总裁常建青

卫健委新规的初衷是让产品更快应用于患者，也为了产业化前景明显的细胞治疗产品错位发展。目前，国内进展最快的CAR-T产品在临床Ⅰ期，还需要一段时间进入应用，变成商业化的产品，但是患者有很大的临床需求。

为此，想要避免行业进入混乱无序的竞争中，也为患者使用的安全性、有效性和更多更快选择。几位参与讨论的专家普遍认为，应该提高准入的门槛，确定规矩和基本原则，保证对整个行业的要求和标准是一致的，医院和药企遵照同一评价体系，以防带来偏差。

李秋实表示，如果对院内制剂的质量要求跟药品一样并辅以强有力的监督措施，从本质来讲，就规避了很多没有能力但为了利益驱动硬要做的情况。如果真的有三甲医院能够满足这种质量要求，也没有任何理由去阻止。提高门槛本身对于行业来讲是有益的。对于企业而言，开发产品最后都要回归到质量管理和临床获益上来，这是企业的底线，希望也能成为卫健委体系下医院的底线。

从过渡策略到最终规范

有关风险控制的激烈反响其实是业界对于双轨制具体落地措施的担忧，而双轨制是否会长久实行也是业界关注的焦点。

金浦健康基金合伙人汪晓燕对此比较乐观，她以体外诊断IVD领域举例，PCR技术和NGS技术都有过实行双轨制的历史。一开始几百上千家企业开发，没有规范的监管，最后因为风险太大被国家全面叫停，并开始启动申报制，同时卫生部/卫计委保留了双轨制，设定一些试点医院应用该技术。当时这个制度是考虑到患者的可及性，在企业申报开发的过程中，保证患者还有诊断产品可以用。一旦有三四个产品正式批准，卫生部/卫计委就发文停掉双轨制。所以，细胞治疗领域的双轨制很可能只是一个短暂的过渡过程，不会长久，最后会实现真正规范的监管。

李秋实非常赞同汪晓燕的看法。他认为，双轨制的初衷，是希望为前沿的医药领域制造一个地源性的优势，让中国的企业能够快速接触到宝贵临床资源的同时，惠及更多亟待治疗的患者。这与欧美药企必须完成全部合规和文件并申请IND，通过批准才进入临床相比，具备一定速度优势，符合国家十三五计划对该领域的扶持态度。

从专家们接触过的医院方来看，对于是否开发风险较高的细胞治疗产品，医院也有自己的顾虑和纠结，也存在现实的困难。

李宗海表示，细胞治疗产品开发过程操作和监管都非常复杂，想要保证质量必然需要投入大量的人力、物力、财力，医院自己建这个体系，虽然规模小，但是每个部门都需健全，也需要投入大量资源。当前我国医疗资源仍十分不足，医院的主要职责是治疗患者，并非制造生产，这也不是医院所擅长的；某种程度来讲，让医院来进行制造生产，也是一种医疗资源的浪费。

“实际上，在双轨制时期，投资人是不太敢投细胞治疗领域的。”汪晓燕说，“因为投资细胞治疗看中的是高准入门槛与广阔的市场。如果没有规范的监管，某家医院应用的技术、而不是公司做出来的产品，通常很难做大规模，难以产生有很强吸引力的投资标的。”

“现在国家药监局已经批准了十几项免疫细胞治疗的临床试验许可，免疫细胞治疗行业的发展算是逐步走向正轨。在出台政策方面，还是要考虑行业长期健康的发展，政策还是要有一定的稳定性。我想不管是卫健委，还是药监局出台政策都是为了尽快解决病患的需求，那么双方是否可以资源整合，优势互补，采用统一的评价和管理体系来进行细胞治疗的监管？”李宗海最后说。

来源：研发客

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